Várday István halála után az egymással is állandóan pereskedõ Várdayak nem sok figyelmet fordítottak Szentgyörgyre. A település elvesztette mezõvárosi rangját, a Szilágyi Erzsébettõl és Mátyás királytól kapott kiváltságokat, lakossága pedig megfogyatkozott.
Mátyás halálát követõen a fõurak az erélytelenségérõl közismert "Dobzse" Lászlót ültették a magyar trónra. A gyenge királyhatalom következtében rövid idõ alatt megsemmisült Mátyás alkotásainak java része. Az ország is egyre kiszolgáltatottabb lett a törökökkel szemben.
"Dobzse" László uralkodása idején indult hanyatlásnak Szentgyörgy is
Az 1500-as évek elejére a szentgyörgyi jobbágytelkek száma 14-re csökkent, majd 12, 1549-ben 10 jobbágyportát írtak össze az adószedõk. 1550 körül Szentgyörgyön már csak 125-150ember lakhatott. Sokan beköltöztek a nagyobb biztonságot nyújtó Debrecenbe. A 16. század második felében Debrecen is bérelt bizonyos földterületet a településen, a városban lakók elsõsorban állattartásra használták a szentgyörgyi határt.
Az elsõ komolyabb csapás 1573-ban érte Debrecen vidékét. A gyulai török bég sarcoló hadjáratot indított a magyarok ellen. Szentgyörgy kezdett elnéptelenedni. A tizenöt éves háború alatt a török segédcsapataiként felvonuló krími tatárok 1594. évi pusztítása jelentette a végsõ csapást a településnek.
A Várday család férfi ágon történõ kihalása után megkezdõdött a Várday uradalom széthullása. Minden jogosult követelte a maga jussát.
Ezután Szentgyörgy 1620 és 1770 között teljesen lakatlanná vált.